Isaac Clarke, un ingeniero común y corriente, tiene la misión de reparar la enorme nave minera USG Ishimura, pero pronto descubre que algo ha salido terriblemente mal. La tripulación ha sido masacrada y su amada compañera, Nicole, está desaparecida a bordo.

Ahora solo y armado únicamente con sus herramientas y habilidades de ingeniería, Isaac se lanza a una carrera contrarreloj para encontrar a Nicole mientras el misterio de lo ocurrido en la Ishimura se desvela a su alrededor. Atrapado con criaturas hostiles llamadas Necromorfos, Isaac se enfrenta a una lucha por la supervivencia, no solo contra los crecientes horrores de la nave, sino también contra su propia cordura, que se desmorona.